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達立通顆粒治療功能性消化不良臨床評價

發布時間:2014-08-14 10:21:28 | 來源:暫無數據
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 南昌弘益藥業有限公司生產的中藥三類新藥達立通顆粒是由柴胡、枳實、木香等中藥材制成的無糖型顆粒劑,具有清熱解郁,和胃降逆,通利消滯功效,用于肝胃郁熱所致痞滿證(功能性消化不良),癥見胃脘脹滿、噯氣、納差、胃中灼熱、嘈雜泛酸、脘腹疼痛、口干口苦;運動障礙型功能性消化不良見上述癥狀者。

    
臨床前藥效學試驗結果顯示,達立通顆粒能促進正常大鼠的胃酸、胃蛋白酶分泌,促進小鼠胃排空及小腸推進運動,提高兔在體腸肌的收縮幅度和收縮頻率,增加阿托品所致便秘小鼠的排便次數和排便量??蓽p少小鼠腹腔注射醋酸所致扭體次數,降低小鼠棉球肉芽腫的濕重和干重;對洋地黃酊所致家鴿的嘔吐反應有抑制作用。

    
急性毒性試驗結果表明,小鼠口服灌胃給予達立通顆粒相當于臨床用量的450倍時,未觀察到明顯毒性反應;長期毒性試驗,大鼠口服灌胃給予達立通顆粒相當于臨床用量的60倍,連續2個月,未發現藥毒損傷。

    
達立通顆粒的臨床研究采用隨機、雙盲、雙模擬、以西沙必利片為陽性藥平行對照、多中心試驗方法,在中國中醫研究院西苑醫院、四川大學華西醫院、成都中醫藥大學附屬醫院、江西中醫學院附屬醫院進行了600余例II、III期臨床試驗,觀察達立通顆粒治療痞滿癥(功能性消化不良)的療效,并對其有效性和安全性進行評價。

   
1.對象與方法

    1.1  研究對象

    以《中藥新藥治療痞滿證的臨床研究指導原則》[1]和《內科學》中功能性消化不良的相關內容[2]制定患者診斷標準。

    1.1.1  
納入標準  ①患者年齡1865歲;符合痞滿證中醫診斷標準及中醫辯證為肝胃郁熱證;符合運動障礙型功能性消化不良的西醫診斷標準。

    1.1.2  
排除標準  ①雖有痞滿主證,但辯證不明確或有過多兼挾證;過敏體者;胃鏡檢查發現潰瘍、胃粘膜糜爛、腫瘤等器質性病變及食管器質性病變;合并有心、腦血管、肺、肝、腎及造血系統等原發性疾病、精神病患者;已經采用其它類似藥物治療者。

   
1.2  試驗設計

    采用隨機、雙盲、雙模擬、陽性藥物平行對照臨床試驗方法。運用皖南醫學院孫瑞元教授主編的NDST統計軟件生成隨機數字表,由臨床研究基地控制分配方案,負責研究的臨床醫生按順序號依次納入受試者,分別進入不同處理組。

   
運用雙盲雙模擬法,試驗中每位受試者均同時服用兩種藥物(達立通顆粒和西沙必利模擬劑或西沙比利和達立通顆粒模擬劑),藥物按隨機數字表編序,藥物包裝均相同,臨床醫生按藥物序號給藥。在臨床試驗過程中,實行盲法的隱藏。

   
1.3  干預措施

    達立通顆粒組(治療組):6g/袋,每日3次,每次1袋,餐前半小時服用。同時服用西沙必利片模擬劑,每日3次,每次1片。

   
西沙必利片組(對照組):西沙必利片,每片5mg,每日3次,每次1片,餐前半小時服用。同時服用達立通顆粒模擬劑,每日3次,每次1袋。

   
兩組療程均為2周。在觀察過程中,不得使用其他與本藥主治及功能相似的藥物。

   
1.4  主要觀察指標

    1.4.1  中醫證候積分指標  包括胃脘部飽脹不適、噯氣、納差、胃中灼熱、口干口苦、胃脘部輕微疼痛、舌象及脈象變化。

    1.4.2  
中醫證候療效、痞滿證療效和胃排空療效  參考《中藥新藥治療痞滿證的臨床研究指導原則》[1]和葉仁高主編《內科學》[2]制定。分為痊愈、顯效、有效、無效四級。

    1.4.3  
胃排空檢查[3]鋇條法測定固體胃排空功能:患者空腹進標準餐,而后將特制的鋇條膠囊2粒(每粒內含10根鋇條)服下,3h后拍立位片1張,計數胃內鋇條數并計算3h后胃內鋇條殘留率,殘留≥50%者為排空功能障礙。輕度:殘留50%60%;中度:殘留61%79%;重度:殘留80%以上。

    1.4.4  
不良反應  以臨床表現(癥狀及體征)及實驗室指標(血、尿、大便常規、肝、腎功能及心電圖檢查)來判斷是否有不良反應出現。

   
藥物不良反應和安全性評價:不良反應分輕、中、重度,根據與所用藥物的關系按肯定有關,很可能有關,可能有關,可能無關,肯定無關五級評定,前三級記入不良反應,據此計算不良反應發生率。安全性根據安全性觀察指標進行四級評定。1級:安全,無任何不良反應;安全性指標檢查無異常;2級:比較安全,有輕度不良反應,不需做任何處理可繼續給藥,安全性指標檢查無異常;3級:有安全性問題,有中等程度的不良反應,或安全性指標檢查有輕度異常,做處理后可繼續給藥;4級:因嚴重不良反應中止試驗,或安全性指標檢查明顯異常。

   
1.5  觀察時間點  

    癥狀、體征:初診首日,第1周及療程結束(第2周)各記錄1次。治療前后各作1次療效性及安全性檢查。

   
1.6  資料處理與統計分析

    采用Stata 7.0統計分析軟件進行統計分析和處理。計量資料采用t檢驗,計數資料采用Χ2檢驗或非參數檢驗,等級資料采用秩和檢驗。

   
統計分析數據集的選擇:意向性治療(intention-to-treat,ITT)分析對所有經隨機化分組,并至少服用1次藥物,未能觀察到全部治療過程的病例,將最后1次觀察數據結轉到試驗最終結果,對療效進行意向性治療分析。方案數據(per-protocol population,PP):所有符合方案,依從性好、試驗期間未使用禁止藥物、完成CRF規定填寫內容的病例,或服用試驗用藥數量在80%120%者,對其療效進行統計分析[4]。

   
2.結果

    II、III期臨床試驗共納入病例602例,其中達立通顆粒治療組402例,西沙必利片對照組200例。兩組治療前在年齡、性別、病程分布、痞滿證病情程度、臨床癥候病情程度、臨床癥狀、舌象、脈象、臨床癥候積分等方面比較,其差異均無統計學意義(P>0.05),說明兩組間基線一致,具有可比性。兩組療效比較試驗結果如下:

   
2.1  胃排空療效比較

    達立通顆粒治療組治療前205例存在胃排空障礙,治療后臨床痊愈108例,顯效14例,有效28例,無效55例,愈顯率為59.5%,總有效率為73.2%,表明存在動力障礙之消化不良患者,經達立痛顆粒治療后,大部分胃排空障礙者恢復正常,該藥對此類患者具有良好的作用。西沙比利片對照組105例中臨床痊愈55例,顯效11例,有效11例,無效28例,愈顯率為62.7%,總有效率為73.3%。兩組胃排空療效比較差異無統計學意義(P>0.05)。

   
2.2  臨床癥候療效比較

    達立通顆粒治療組402例中臨床痊愈58例,顯效194例,有效136例,無效14例,愈顯率為62.7%,總有效率為96.5%;西沙必利片對照組200例中臨床痊愈22例,顯效95例,有效71例,無效11例,愈顯率為58.4%,總有效率94.0%。兩組臨床癥候療效比較差異無統計學意義(P>0.05)。

   
達立通顆粒治療后顯著改善功能性消化不良患者的上腹痛、上腹脹、噯氣、早飽、惡心、嘔吐等上腹部癥狀,其組間比較差異有高度統計學意義(P<0.001)。

   
2.3  治療前后臨床癥狀積分比較

    達立通顆粒治療組402 例,西沙必利片對照組100例,治療后兩組患者臨床癥候積分較治療前均有明顯下降(P<0.05),但治療組與對照組之間治療前后差值比較無統計學意義(P>0.05)。

   
2.4  痞滿證療效比較

    達立通顆粒治療組402例中臨床痊愈191例,顯效54例,有效125例,無效32例,愈顯率為60.9%,總有效率為92.0%;西沙比利片對照組200例中臨床痊愈83例,顯效21例,有效71例,無效25例,愈顯率為52.0%,總有效率為87.5%。兩組痞滿證療效比較差異無統計學意義(P>0.05)。

   
2.5  舌象、脈象變化比較

    達立通顆粒治療組402例,西沙必利片對照組100例,治療后兩組患者舌象、脈象較治療前均有明顯改善(P<0.05),但治療組與對照組之間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

   
2.6  不良反應

    達立通顆粒治療組402例,4例出現腹部隱痛不適輕度不良反應,未予處理均自行緩解,發生率為0.99%,分析原因可能與方中行氣藥物有關。余未見其他不良反應和毒副作用。

   
西沙必利片對照組200例,1例出現胃部痙攣性疼痛,伴惡心、胃部燒灼感中度不良反應而退出試驗;1例出現腹部隱痛、腸鳴、腹瀉、水樣便中度不良反應,發生率為1.0%。

   
3.討論

    功能性消化不良(FD)是臨床上最常見的一種功能性胃腸病,表現為持續或反復發作的上腹痛、上腹脹、早飽、噯氣、惡心、嘔吐等上腹部癥狀的臨床癥候群,其發病率比消化性潰瘍高2-8倍,約占消化??撇∪说?span>30~50%。由于現代生活節奏加快,精神情志、飲食結構改變等諸多因素影響,FD發病人群日益增多,發病人群基數大,發病率無明顯地域和時間差異,不僅影響患者的生活質量而且構成相當高的醫療費用,若失治或治療不當可能引發其他嚴重疾病,已成為現代社會中的一個重要醫療保健問題。

   
近年來的研究結果表明,功能性消化不良患者不僅固體排空延遲,選擇性液相延緩也較明顯,說明該病存在近端胃緊張性收縮不良和胃竇部運動功能紊亂,同時伴有餐后運動障礙,如胃竇幽門十二指腸協調障礙及十二指腸空腸協調運動障礙等。胃腸動力異常主要表現為胃排空障礙或延遲。有研究發現FD患者空腹及餐后胃竇幽門十二指腸協調收縮明顯減少,其餐后胃竇收縮的頻率、波幅及運動指數均顯著降低,十二指腸運動減弱,表現為收縮波幅及運動指數均降低。此外FD可伴有膽囊排空延緩以及小腸通過時間延長,24h胃測壓顯示FD患者的胃竇移行性運動復合波(MMC期活動明顯減少,期動力指數顯著降低;FD患者的胃電節律比健康組明顯紊亂。引起胃動力障礙的機制可能與精神狀態(焦慮或抑郁)及應激有關。FD病人迷走神經張力減低是胃動力減低的原因之一,而胃腸動力障礙的病理生理學改變是FD發病的主要原因。

   
中醫認為FD的發生與情志不舒、飲食所傷、外邪內積、脾胃虛弱等有關。病因病機涉及胃、脾、肝三臟。外因以寒邪和濕邪較多,內因以肝郁脾虛為關鍵。肝郁犯胃是FD的病理基礎,病變早期以肝郁氣滯為主,繼則以肝郁胃熱、肝郁濕阻為多,此屬實證;病久耗傷氣陰,出現肝郁脾虛,肝郁陰虛等,屬虛實夾雜,虛熱錯雜之證;由此可見,肝郁是FD病理機轉中的一個中心環節,由于肝郁氣滯,疏泄失常,導致氣機不暢,脾失健運,胃納失權,谷反為滯,水反為濕,而出現消化不良的癥狀。

   
治療FD的目的是緩解癥狀。促動力藥西沙必利是一種5-HT4受體激動劑,通過激動腸肌間神經叢的5-HT4受體,促使肌間神經叢節后神經元釋放乙酰膽堿,從而促進胃腸平滑肌的運動,同時還可調節FD患者的胃感知閾值,因而能明顯改善FD患者的臨床癥狀,固體物質胃排空得到明顯改善,促胃腸動力作用極強,療效顯著,是第一個泛胃腸動力藥物。

   
達立通顆粒由柴胡、枳實、木香等中藥組成。方中主藥柴胡性味苦、辛、微寒、歸心包絡、肝、三焦、膽經,具有和解退熱、疏肝解郁、升舉陽氣之功,能條達肝氣而解胸腹脅脹痛之證?!侗窘洝分刑岬讲窈?span>“主心腹腸胃結氣,飲食積聚,寒熱邪氣,推陳致新。枳實性味苦、辛、微寒,歸脾、胃、大腸經,有破氣消積、化痰除痞的作用,用于食積停滯、胸脘痞滿之證。木香性味辛苦、溫,入脾經,能理氣行氣、調中止痛。全方針對肝胃郁熱所致痞滿證(功能性消化不良)的肝郁犯胃、肝郁氣滯、中滿不消、肝郁脾虛、肝郁胃熱、肝郁濕阻之病機,諸藥配合,共奏清熱解郁,通利消滯,和胃降逆之功效,使肝氣條達舒暢,胃得通降,諸證皆除,用于治療胃脘脹滿、噯氣、納差、胃中灼熱、嘈雜泛酸、脘腹疼痛、口干口苦癥狀療效與西沙必利相似,臨床療效確切。試驗中僅個別患者出現腹部不適,未予特殊處理,均自行緩解,分析原因可能與方中行氣藥物有關。余未發現明顯毒副作用,表明達立通顆粒治療功能性消化不良安全有效,為臨床用藥提供新的選擇。

   
         

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