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靶向蛋白質變構位點:一種藥物研發新策略

發布時間:2020-07-06 09:14:38 | 來源:【藥物研發團隊 2020-7-6】
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蛋白質與其配體可逆結合后,蛋白質的空間結構發生改變,調節了蛋白質的生物學功能,使它發生適合于功能需要的變化現象稱為變構。

有些小分子物質(配體)可專一地與蛋白質可逆結合,使蛋白質的結構和功能發生變化。變構現象與蛋白質的生理功能有密切聯系。影響蛋白質活性的物質稱為變構配體或變構效應物。該物質作用于蛋白質的某些部位而發生的相互影響稱為協同性。抑制蛋白質活力的現象稱為負協同性,該物質稱為負效應物。增加活力的現象稱為正協同性,該物質稱為正效應物。受變構效應調節的蛋白質稱為變構蛋白質,如果是酶,則稱為變構酶。

一、變構調節

變構調節是指小分子化合物與蛋白分子活性位點以外的某一部位特異結合,引起蛋白分子構象變化,從而改變蛋白活性的過程。

有些蛋白除了活性中心外,還有一個或幾個部位,當特異性分子非共價地結合到這些部位時,可改變蛋白的構象,進而改變蛋白的活性,蛋白的這種調節作用稱為變構調節,受變構調節的蛋白稱變構蛋白,這些特異性分子稱為效應劑。變構蛋白分子中凡與底物分子相結合的部位稱為催化部位,凡與效應劑相結合的部位稱為調節部位,這二個部位可以在不同的亞基上,也可以位于同一亞基。

變構調節機理

1、一般變構蛋白分子上有二個以上的底物結合位點。當底物與一個亞基上的活性中心結合后,通過構象的改變,可增強其他亞基的活性中心與底物的結合,出現正協同效應。使其底物濃度曲線呈S形。即底物濃度低時,蛋白活性的增加較慢,底物濃度高到一定程度后,蛋白活性顯著加強,最終達到最大值。多數情況下,底物對其變構蛋白的作用都表現正協同效應,但有時,一個底物與一個亞基的活性中心結合后,可降低其他亞基的活性中心與底物的結合,表現負協同效應。

2、變構蛋白除活性中心外,存在著能與效應劑作用的亞基或部位,稱調節亞基(或部位),效應劑與調節亞基以非共價鍵特異結合,可以改變調節亞基的構象,進而改變催化亞基的構象,從而改變蛋白活性。凡使蛋白活性增強的效應劑稱變構激活劑,它能使上述S型曲線左移,飽和量的變構激活劑可將S形曲線轉變為矩形雙曲線。凡使蛋白活性減弱的效應劑稱變構抑制劑,能使S形曲線右移。

3、由于變構蛋白動力學不符合米-曼氏蛋白的動力學,所以當反應速度達到最大速度一半時的底物的濃度,不能用Km表示,而代之以K0.5表示。

(二)變構調節的生理意義

1、在變構蛋白的S形曲線中段,底物濃度稍有降低,蛋白的活性明顯下降,蛋白的代謝通路可因此而被關閉;反之,底物濃度稍有升高,則蛋白活性迅速上升,代謝通路又被打開,因此可以快速調節細胞內底物濃度和代謝速度。

2、變構抑制劑常是代謝通路的終產物,變構蛋白常處于代謝通路的開端,通過反饋抑制,可以及早地調節整個代謝通路,減少不必要的底物消耗。

3、蛋白質相互作用與一系列的細胞活動緊密相關,因此,它們對于機體的健康與疾病狀態至關重要。鑒于它們在一系列廣泛的生物過程當中不可或缺的角色,調節蛋白質相互作用在藥物開發領域具有廣闊的發展空間。然而,由于蛋白質相互作用界面普遍大而平,并且缺乏明顯的結構特征,因此,此前的研究認為,設計開發靶向蛋白質相互作用界面的藥物將會是極富有挑戰性的,而這一類重要的靶標也被一直認為是“難成藥的”。

通過靶向遠離蛋白質相互作用界面的變構位點,變構調節劑可以通過調控作用來改變蛋白質相互作用界面構象,實現阻斷或加強蛋白質間相互作用的目的。

因此,變構調節劑被認為是一種全新的、靶向傳統“難成藥”的蛋白質相互作用界面的藥物開發策略。

二、蛋白質相互作用的變構調節

蛋白質相互作用廣泛存在于一系列的生物現象當中,并且在其中有著不可或缺的作用。生物體內所有的蛋白質相互作用共同構建起一個龐大而復雜的網絡,它被稱之為“蛋白質相互作用組”。人體內,蛋白質相互作用組由超過13萬組蛋白質相互作用構成。這一個復雜的網絡影響著整個人體內的方方面面,對于一系列生物過程及功能的調節與實施起到重要的作用。

蛋白質相互作用介導了包括細胞生長、信號轉導,以及細胞凋亡等一系列過程,因此,它們不管是在生理還是病理狀態下都發揮著重要的作用。鑒于蛋白質相互作用的重要性,它們被視作是藥物開發重要的靶點,而相關的調節劑的開發也成為了藥物設計的熱點領域。

近年來,開發蛋白質相互作用調節劑已經成為基礎及臨床研究的一大熱門方向。雖然在該領域已有大量的投入,但是相關的研究依然乏善可陳。傳統的方法主張直接靶向蛋白質相互作用界面,但是由于蛋白質相互作用界面大而平,缺少合適的小分子結合口袋,所以這一方向的研究屢屢受阻。

直接靶向相互作用界面的調節方式又被稱為“正構”調節方式,所對應的正構調節劑還會經常出現分子量較大,親和力較低,生物活性不佳等缺點。對于蛋白質相互作用類靶標來講,大多數情況下,蛋白質相互作用界面上缺乏明顯的小分子結合位點。因此,基于變構位點的調節劑設計也能夠為蛋白質相互作用的藥物開發另辟蹊徑。

變構效應長期以來都被應用于調節正構效應難以靶向的藥物靶標,而近年來,它也被逐步應用到蛋白質相互作用的調節當中。因此,通過變構效應調節蛋白質相互作用已經成為創新藥物開發領域的一大方向。

(一)蛋白質相互作用體系的特征

蛋白質相互作用體系的一大特征是其較大的相互作用面積。

蛋白質相互作用界面的面積與其相應的成藥性緊密相關。

蛋白質相互作用體系的另一個特征是其中會形成相互作用的熱點殘基?;跓崃W以及動力學的分析,研究者識別出蛋白質相互作用界面上具有較重要的自由能貢獻的殘基,將其稱為熱點殘基。熱點區域當中,大部分都會涉及色氨酸、精氨酸以及酪氨酸;極性殘基如天冬氨酸和組氨酸在其中也占據了一定的比例;相反,絲氨酸、纈氨酸以及亮氨酸在其中則較為少見。熱點殘基結構上較為保守,通過形成氫鍵等分子間相互作用促進蛋白質的相互作用??紤]到它們的重要意義,熱點殘基一直以來都是蛋白質相互作用研究及相關藥物研發的熱點。如果熱點殘基聚集在一起并且能形成合適的口袋,這將為直接阻斷蛋白質相互作用的正構調節劑開發與設計提供線索;而假如熱點殘基不能很好的形成結合位點,變構效應調節將會是更好的選擇。

(二)蛋白質相互作用的識別與預測

近年來,基于藥物設計及生物信息學的蛋白質相互作用預測手段開始有了長足的進步,它們將會成為傳統的實驗手段的有效的互補。

根據不同的工作原理,用于識別蛋白質相互作用的實驗手段可以被大致劃分為基于遺傳學、基于生物物理學以及基于蛋白質組學等三大類。

基于質譜的蛋白質組學方法也同樣被廣泛應用在蛋白質相互作用的研究當中,但是它存在著對于輸入樣本數量要求大等不便之處。鄰近連接測定(PLA)是另一種基于傳統的免疫測試以及蛋白質組理論所開發的蛋白質相互作用識別方法。

隨著計算生物學領域的不斷發展,利用生物信息學手段預測蛋白質相互作用也逐步成為該研究領域上的又一熱門潮流。生物信息學預測手段能夠為后續的蛋白質相互作用藥物開發提供前期基礎,基于預測結果,研究者可以進行高通量篩選等一系列藥物開發的研究。

(三)調節蛋白質相互作用的方法

目前,調節蛋白質相互作用主要依賴于正構和變構兩大類的調節方式。在正構調節當中,調節劑小分子會直接結合到蛋白質相互作用界面,直接組織相互作用復合物的形成。這一方法最大的挑戰來自于相互作用大而平的界面。作為正構調節劑的替代,變構效應能夠一定程度的解決正構調節劑所遇到的問題。到目前為止,已經有一部分的變構蛋白質相互作用調節劑進入到臨床階段。成功的例子包括針對微管蛋白二聚體化,針對LFA-1和ICAM-1相互作用的調節劑,而它們的成功都表明變構調節劑在蛋白質相互作用的藥物開發領域有著廣闊的前景。

但是,到目前為止,我們對于變構效應的了解仍十分有限,所以大部分的變構調節劑的開發都比較隨機,而這也能解釋現時很多變構調節劑藥物的作用機理我們對其知之甚少。因此,雖然最近在變構藥物開發領域有越來越多的進展,但是該領域上的研究仍急需在更加合理的藥物設計等方面實現突破。

考慮到正構位點和變構位點在蛋白上的不同位置,它們相應的配體有著不同的生化及藥化性質,結合兩種調節模式各自的特點,可能會分別適合不同種類的蛋白質相互作用體系。對于相互作用界面較小,并且界面結構口袋區清晰簡單的體系,正構調節劑將會是藥物開發的首選;而對于面積較大,結構較復雜的體系,變構調節劑的開發可能會更加可行。

綜上,蛋白上的變構位點為蛋白質相互作用調控提供了一種全新的視角,利用變構位點結合小分子,使得蛋白質相互作用界面發生變化,從而實現蛋白原有相互作用的分離或加強,已成為具有巨大潛力克服平坦寬大的“難靶”蛋白相互作用界面的方法。隨著蛋白質相互作用類靶標在重大疾病中的不斷確認,變構調控蛋白相互作用實現創新藥物發現將會越來越體現其“精準”作用。

三、靶向變構位點藥物的合理設計

近年來,靶向變構位點的藥物從被認為難靶,只能偶然獲得,到合理的藥物設計,取得了長足的進步。與靶向正構位點的調節劑相比,靶向結構多樣的變構位點的變構調節劑具有更好的靶向性。隨著近十幾年來對變構數據的系統積累和對變構調節機制理解的深入,基于結構的變構調節劑的發現與合理設計技術也日臻成熟。

變構是生物大分子的本質屬性。對蛋白質來說,這種屬性意味著一個區域(如變構位點)可以與遠距離的另一個區域的運動/能量相協同,并傳遞蛋白內信號(變構通路)。通常,變構信號從變構位點到具有功能的正構位點的傳播是由變構位點的擾動引起的,這種擾動包括調節劑(離子、小分子、蛋白質、DNA和RNA)結合、點突變和翻譯后修飾。

變構調節在生理狀態下通過變構位點影響生物大分子的功能,進而實現對無數生物過程的精準調控,包括從酶催化、基因表達、細胞分化到新陳代謝與機體平衡。由于對機體生命過程的變構控制無處不在,變構調節被認為是生命的第二秘密,成為洞察細胞生理和病理命運的重要方式。

從創新藥物研發的角度來看,蛋白變構為靶標新型藥物的出現提供了極具吸引力的前景。由于變構位點和正構位點不處在同一位置,變構調節劑結合變構位點可上調和下調蛋白功能,并不與保守正構位點上的內源配體競爭,這一特點提供了激動型藥物的普適開發方式。而且,相對于高度保守的正構位點,多樣化的變構位點賦予了變構激動劑/抑制劑更好的選擇性和更低的毒性。更為重要的是,蛋白中的變構抑制劑和正構抑制劑聯用還可以對蛋白功能進行協同抑制,來降低藥物耐藥突變產生的可能。

盡管利用變構藥物具有如此巨大的優勢,但變構先導化合物的發現一直是原創藥物發現領域的重大瓶頸。2010年以前,大多數報道的變構分子都是通過高通量篩選實驗偶然發現的,藥物開發者缺乏對變構藥物先導化合物及其對蛋白靶標分子機制的影響給予預期和設計。隨著精準分子設計技術的建立,有關變構蛋白、變構位點及其調節劑的數據可用性與日俱增,為建立合理識別變構位點并篩選變構機制藥物發現方法的發展提供了可能。

近十幾年來,隨著相關方法的建立和不斷完善,面向新靶標從頭結合藥物設計方法和實驗方法發現變構調節劑的開發已經出現。隨著對變構研究的不斷深入,變構的概念已經從兩態模型和靜態結構模型演變為動態集合模型。當前這個現象被用于藥物開發,重要的是,基于這種現象的藥物設計方法已經可以通過合理的識別變構位點和突變,發現變構激動劑和抑制劑,評估變構相互作用,并研究變構機制。

(一)變構調節劑的優勢

與占據蛋白質活性位點的正構調節劑相比,變構調節劑具有幾個明顯的優勢。這些優勢可以通過它們的高特異性和低副作用來證明。G蛋白偶聯受體(GPCR)和蛋白激酶是治療藥理學中兩個最重要的藥物靶標。高度進化保守的內源性正構結合位點是開發用于GPCR和蛋白激酶的選擇性正構藥物的關鍵挑戰。已經認識到,GPCR或蛋白激酶的預期正構調節劑經常與其同源蛋白質發生交叉反應,導致意料之外的副作用和脫靶毒性。擁有著多樣的結構和拓撲學上的位置差異,作為替代方案的變構位點使人們能夠克服正構調節劑遇到的這兩個主要障礙。

在時間和空間方面上,變構調節劑具備特異性的一定基礎。它們與內源性配體一起通過微調蛋白質功能,而不是關閉或打開內源性生理信號通路來發揮它們的協同作用。這一特征可以在提高了過量使用變構藥物時的安全性。

重要的是,變構調節劑具有對抗位于患者的正位位點的耐藥突變的潛力。例如,BCR-ABL1的“看門人突變” T315I引起對一組臨床批準的正構藥物的耐藥性,如伊馬替尼、博舒替尼、尼洛替尼和達沙替尼。利用變構抑制劑ABL001(asciminib)對T315I突變激酶C-葉的肉豆蔻??诖闹委熆煽朔淠退幮?。

蛋白質存在于由多種不同的構象狀態組成的整體中,這些構象狀態可能參與多種信號傳導途徑。與蛋白質獨特構象結合的變構調節劑可以實現具有偏向性的信號傳導。例如,G蛋白或β-arrestin介導的GPCR下游信號級聯就可以通過受體-配體復合物的不同構象狀態激活。

值得注意的是,變構調節還為藥物治療難以靶向的“無可救藥的”靶標提供了新的治療希望。這類蛋白質由于底物結合強,缺乏深的結合位點或蛋白質-蛋白質相互作用界面大而扁平,難以與藥物產生相互作用。在這些情況下,變構調節劑可以繞過與正構位點或蛋白質相互作用界面的直接競爭,并結合替代的位點來微調蛋白質活性。此外,如果明顯的結合位點在解析的晶體結構中難以尋覓,那么可以從蛋白質的次要或中間構象中捕獲隱蔽的(或隱藏的)變構位點,進而用于藥物設計。目前,許多以前被認為是“無法靶向”的靶點已被證明可通過變構調節方法治療,包括K-Ras、轉錄因子(MYC和NF-κB)、BCR-ABL的SH2激酶結構域蛋白質相互作用界面、磷酸酶(SHP2, PTP1B和PP2A)、缺氧誘導因子-2和STAT3等。

近年來變構調節劑數量的爆炸性增長已經證明了在藥物發現中探索變構效應的優勢。然而,變構調節劑的發現也存在著重大挑戰,可以通過更深入理解變構機制的分子細節,充分認識變構蛋白和調節劑的結構及生化特性來迎接這一挑戰。

(二)變構調節劑的挑戰

變構調節劑發現的關鍵步驟是鑒定蛋白質中的真正的變構位點。與占據保守的已知正構位點的正構調節劑不同,變構位點上的進化保守性較低。理論上,蛋白質在空間上不同于正構位點的任何結合口袋都可以視為潛在的變構位點。此外,難以確定潛在變構位點對正構位點的調節作用。這些缺點長期且嚴重地阻礙了變構調節劑的發現過程。

幸運的是,近年來由ASD和Asbench整理的X射線晶體學和核磁共振光譜學提供的大量變構蛋白質-變構分子復合物部分地解決了這一困境?;贏SD和Asbench已經開發了許多藥物設計方法來識別變構位點,極大地促進了基于結構的變構調節劑的發現。

挑戰也可能源于在變構部位出現的耐藥性突變,這與正構藥物所面臨的情況相同。例如,在表達BCR-ABL1變體的Ba / F3細胞系中,在激酶的C-葉中的變構肉豆蔻?;稽c處的單點突變(A337V,P465S,V468F和I502L)賦予該蛋白對變構抑制劑ABL001的抗性。此外,ABL001和正構藥物尼洛替尼的組合比單獨使用每種藥物更有效地抑制突變體。這種加和效應表明變構和正構藥物在人類疾病治療中進行協同作用是可能的。大量證據表明,與正構位點相比,變構位點在較低的進化壓力下進化,這意味著變構突變的發生頻率高于正位突變。實際上,由于進化上較不保守的變構位點,已觀察到丙酮酸激酶在變構調節劑結合域中有20多種與疾病相關的突變。

此外,突變可發生在變構位點以外的變構通訊途徑,改變蛋白質動力學并對變構調節劑產生間接抗性。因為蛋白質中的變構網絡的復雜性,這種突變很難通過實驗鑒定。此外,由于變構位點的低進化保守性,變構調節劑的效應顯示出明顯的物種差異。例如,變構候選藥物的作用在重組的人類體外受體中是有效的。然而,當使用嚙齒類動物受體或模型來檢查藥物效應時,可能獲得相反的結果。一般而言,變構調節劑具有比正構調節劑更低的結合親和力,并且經常遇到“平坦的”難以發生相互作用的結構-活性關系。此外,變構調節劑通常具有比正構配調節劑更低的水溶性。這些性質不僅導致變構調節劑的臨床試驗難以實現,也影響了變構蛋白質-調節劑復合物的結晶 。

(三)變構調節劑發現的現狀

截止目前,根據變構數據庫ASD(http://mdl.shsmu.edu.cn)統計,當前約1,800個各種來源的變構蛋白,它們主要分布在8個蛋白質家族中:激酶、GPCR、轉錄因子、離子通道、氧化還原酶、裂解酶、水解酶和轉移酶。在變構研究的最初階段,只在以血紅蛋白為原型的多聚體蛋白中觀察到變構調節現象。由于化學和結構生物學技術的進步,目前已經在如GPCR、激酶和酶的單體蛋白質中觀察到變構效應,這極大地擴展了可用的變構藥物靶標集合。

近年來,由于國際各大藥物發機構對變構調節劑研究的不斷增加,變構調節劑的數量迅速增加。ASD現在包含80,000個變構調節劑,靶向蛋白質超過1300種。五種變構調節劑已被美國FDA批準上市,包括三種GPCR(Cinacalcet?,Maraviroc?和Plerixafor?)和兩種激酶(Gleevec?和Mekinist?)變構藥物。此外,還有許多有希望的候選藥物正在進行臨床試驗。

由于變構相互作用的復雜性質,使用諸如X射線晶體學和NMR的實驗方法確定蛋白質中的變構位點和該變構的機制通常會耗費大量時間,且結果不總是令人滿意。作為實驗方法的可行替代方法,發展研究變構的藥物設計方法成為變構藥物發現突破的重要手段。目前,具有代表性的變構藥物設計方法主要有:

1、變構數據庫

ASD ZhangJ http://mdl.shsmu.edu.cn/ASD 國際最早也是最全面的變構數據庫,自2009年運行至今,且每年更新。

2、變構方法基準

ASBench Zhang J http://mdl.shsmu.edu.cn/asbench 用于發展變構方法的基準數據集,包括核心集和核心多樣性集。

3、變構位點識別

Allosite ZhangJ http://mdl.shsmu.edu.cn/AST

4、基于結構的數據挖掘方法識別變構位點

AllositePro ZhangJ http://mdl.shsmu.edu.cn/AST

5、基于結構分析和正態分析的組合方法識別變構位點

ALLO Helms V

6、從基于結構的機器學習方法出發檢測變構位點

SCA Gierasch LM

7、基于進化方法檢測變構位點

AlloPred Sternberg MJ http://www.sbg.bio.ic.ac.uk/allopred/home

8、基于正態分析方法檢測變構位點

PARS Daura X http://bioinf.uab.cat/pars

9、基于正態分析方法檢測變構位點

Two-state Gō model Lai L

10、基于粗粒度模擬生成的集合檢測變構位點

ExProSE Sternberg MJ

11、從基于距離幾何的方法生成的集合出發檢測變構位點

AllosMod Sali A http://modbase.compbio.ucsf.edu/allosmod

12、基于分子動力學模擬的自由能勢能圖,檢測變構位點并研究變構機制

CorrSite Lai L http://www.pkumdl.cn/cavityplus

13、基于變構和正構位點的運動相關性,進行分析并檢測變構位點

14、變構功能和通信

AlloDriver ZhangJ No

15、基于變構映射的臨床來源腫瘤靶標識別方法

MCPath Haliloglu T http://safir.prc.boun.edu.tr/clbet_server

16、基于Monte Carlo路徑模擬生成的集合預測變構通信和變構殘基

SPACER Berezovsky IN http://allostery.bii.a-star.edu.sg

17、基于正交分析方法預測變構通信和變構位點

DynOmics ENM Yang LW http://dyn.life.nthu.edu.tw/oENM

18、基于彈性網絡模型的變構通信和功能殘基預測

AlloSigMA Berezovsky IN http://allosigma.bii.a-star.edu.sg/home

19、評估由調節劑結合和突變誘導的變構通信的能量

AlloMAPS Berezovsky IN http://allomaps.bii.a-star.edu.sg

20、評估突變的變構效應并預測潛在的變構調節外部位點

變構相互作用打分

 Alloscore ZhangJ http://mdl.shsmu.edu.cn/alloscore

21、基于數據挖掘的變構蛋白-調節劑相互作用親和力評價方法

22、變構調節劑掃描和設計

AlloFinder Zhang J http://mdl.shsmu.edu.cn/ALF

23、變構調節劑自動化篩選和機制研究的方法

CovCys Pei J http://www.pkumdl.cn/cavityplus

24、自動檢測可用于變構共價藥物設計的半胱氨酸殘基

總的來說,隨著變構藥物設計方法的發展和不斷突破,基于已知蛋白質靶標進行變構調節劑設計方面取得了一些重要進展。這些技術與理解變構激活或抑制的實驗方法的進步相結合,將成為未來新靶標藥物發現的重要利器和常規手段。

(四)靶向Ras蛋白變構抑制劑

大約三分之一的人類癌癥存在Ras原癌基因的突變,而Ras蛋白對于細胞的增殖分化等生理過程有著至關重要的作用,這使得Ras蛋白成為研究熱點。經過30多年的研究,發現Ras蛋白由于缺乏合適的藥物分子結合口袋,難以成為有效的藥物靶點蛋白,甚至認為“無可成藥”。然而,近幾年來結構生物學和生物信息學的不斷發展,越來越多的證據表明Ras蛋白可以成為藥物分子作用的靶點蛋白。使之成為藥物作用靶點蛋白的就是變構調節劑。在癌癥治療中,靶向變構位點作為一種新策略,為研究靶向Ras蛋白抑制劑提供了更多機會。

值得注意的是,大多數關于Ras蛋白結構生物學和生物化學的研究數據多是利用H-Ras,而Ras突變惡性腫瘤中主要是K-Ras突變,但由于Ras蛋白結構和序列的高度同源性,使得二者的靶向結合位點結構高度一致,卻也不能忽視二者的細微差別,如結構上K-Ras蛋白構象比H-Ras構象更易變化。

無論對于靶向Ras蛋白變構抑制劑還是蛋白-蛋白相互作用抑制劑,盡管在各類研究中取得了長足進步,但要開發出能夠供臨床使用的Ras蛋白靶向藥物仍有很大困難,例如缺少選擇性、活性較低以及缺乏指導結構優化或骨架躍遷的機制研究數據和結構信息等??傮w來說,雖然對于靶向Ras蛋白治療Ras突變惡性腫瘤仍然是一個較大的挑戰,但在近年來取得進步的鼓勵下,戰勝這一挑戰指日可待。

 

參考資料

1、Lu S, HeX, Ni D, Zhang J*. Allosteric modulatordiscovery: from serendipity to structure-based design. J Med Chem. 2019, doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b01749.

2、Ni D, Lu S, Zhang J. Emerging roles of allosteric modulators in regulation of Protein-Protein Interactions (PPIs): new paradigm for PPI drug discovery. Med Res Rev. 2019, doi: 10.1002/med.21585.

3、張源等,靶向Ras蛋白類抗癌藥物研究進展,中國新藥雜志,2020,29(9)1012~1017


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