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關于化學創新藥臨床試驗期間藥學變更的一些考慮

發布時間:2020-07-27 15:39:50 | 來源:【藥物研發團隊 2020-07-27】
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創新藥藥學研究具有漸進性、階段性和不確定性特點,其研究的深度和廣度伴隨臨床試驗的進展不能推進。常規開發模式下,原料藥的研發進程領先于制劑,并遵循一定的研發規律。

由于創新藥不同研究階段的藥學研究目標不同,決定了研究進程中必然伴隨著大量藥學變更。藥學變更可能會在臨床試驗樣品中引入質量風險,進而可能對受試者安全性和/或臨床試驗結果的可銜接性造成影響,故需全面審慎地評估變更引入的質量風險并開展相關研究,以支持這些變更應用于臨床試驗樣品的制備。

鑒于創新藥藥學研究的階段性、藥學變更的多樣性和復雜性,國家藥監局藥品審評中心起草了《創新藥(化學藥)臨床試驗期間藥學變更技術指導原則(征求意見稿)》,公開征求意見。該指南主要分為四部分,包括概述(介紹了創新藥研發一般規律、該指導原則的適用范圍等)、藥學變更評估一般原則(介紹了創新藥藥學變更評估的一般原則)、原料藥變更研究(介紹了原料藥變更研究的一般原則、原料藥變更分類舉例及研究思路)、制劑變更研究(介紹了制劑變更研究的一般原則、制劑變更分類舉例及研究思路)。

盡管該指南目前尚是征求意見稿,而且正在公開征求意見中,但該指南在起草前進行了充分的調研,充分研究分析了國內外化學創新藥臨床試驗期間藥學變更的相關法律法規和技術指南、國內外化學創新藥申請的現狀,充分聽取了外部專家意見,兩次組織國內外近二十家創新藥研發代表性企業對指南草案進行研討,并進行了多次修改和完善。因此,該指南征求意見稿具有一定的現實性、權威性、指導性。

參照該指南征求意見稿,結合藥物研發的一些實際經驗,在此提出一些具體思路,供化學創新藥臨床試驗期間的藥學變更管理參考。

一、充分認識創新藥研發規律

常規開發模式下,原料藥的研發進程領先于制劑。原料藥和制劑的研發通常遵循以下規律。

(一)原料藥研發規律

1、早期階段

在早期臨床試驗階段,原料藥的合成路線和工藝相對不成熟,對原料藥理化特性和雜質行為等關鍵質量屬性的了解有限,僅基于臨床前安全性試驗和相對有限的制備經驗,建立初步的質量控制策略和適應其開發階段的較寬泛的質量標準。

2、中期階段

伴隨著臨床試驗的推進和對關鍵質量屬性的深入理解,基于放大生產、提高質量、完善質量控制等的需要,不斷優化工藝路線、深入研究雜質行為、加強對關鍵理化特性的認識及其對制劑潛在影響的研究,并結合多批次的生產經驗調整質量控制策略。

3、關鍵階段

在支持上市的核心安全性有效性證據的臨床試驗關鍵階段,確定擬商業化合成路線和工藝,基于系統的質量風險評估,確定關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數范圍,制定合理的過程控制和中間體控制,基于歷史批次,特別是安全性試驗批次、關鍵臨床試驗批次生產信息、質量特性、穩定性研究結果等,完善原料藥質量標準、包裝、貯藏條件和有效期/復驗期等。

(二)制劑研發規律

1、早期階段

在早期臨床試驗階段,基于對藥物自身理化特性、安全性和有效性的有限了解,通常會選擇處方工藝相對簡單的制劑形式進行開發,基于臨床前安全性試驗和相對有限的制備經驗,建立適應其開發階段的較寬泛的質量標準,基于有限的穩定性、相容性、配伍研究信息,初步確定制劑的包裝、貯藏條件和臨床用法。

2、中期階段

隨著臨床試驗的推進,獲得初步的人體數據,對于藥物自身特性和體內行為有了一定的認識,并初步積累了生產經驗,在此基礎上優化劑型、規格和處方工藝,加強制劑處方工藝和降解雜質研究,根據已有的認知和信息完善質量控制。

3、關鍵階段

在支持上市的核心安全性有效性證據的臨床試驗關鍵階段,基于較充分的人體安全性和有效性信息、生產信息,確定擬商業化劑型、規格和處方工藝,進行系統的質量風險評估,確定關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數,制定合理的過程控制和中間體控制,基于歷史批次,特別是安全性試驗批次、關鍵臨床試驗批次信息和穩定性、相容性、配伍研究結果,完善制劑質量標準、包裝、貯藏條件、有效期和臨床用法等。

二、風險管理貫徹始終

在不同研發階段創新藥的藥學變更是大量的、必然的,而且具有階段性、多樣性和復雜性,任何一項藥學變更都可能會在臨床試驗樣品中引入質量風險,進而可能對受試者安全性和(或)臨床試驗結果的可銜接性造成影響,可能導致研發進程延遲,甚至可能導致研發失敗。因此,對于臨床試驗期間任何一項藥學變更都應當進行充分評估,分析變更的原因、變更的事項、變更的程度以及變更的必要性和可行性,明確變更的目的、理由和依據,結合品種特點和具體變更內容,應用風險管理工具和方法,對變更風險進行評估,分析變更對臨床試驗樣品質量、受試者安全性、臨床試驗結果可銜接性的影響,對風險進行識別、估測、評價,在此基礎上判斷變更為重大變更還是一般變更,并開展相應的研究工作,選擇風險管理技術,對風險管理效果進行評估,以最小的成本和代價獲得最大的安全保障,杜絕任何隨意變更、不必要的變更、不可行的變更、目標不明確的變更、沒有充分理由和依據的變更、沒有控制措施的變更、效果不可評估的變更,始終將風險管理貫穿于藥物研發全過程、藥品全生命周期。

此外,藥學變更往往不是獨立發生的,如生產場地變更可能同時伴隨生產設備及生產設施的變更,處方變更可能伴隨或引發藥品質量標準變更等。對于多個變更同時發生并存在關聯的情況,可按照該指南征求意見稿及國家藥監局已頒布的《新藥I期臨床試驗申請技術指南》和《創新藥(化學藥)III期臨床試驗藥學研究信息指南》的基本思路分別開展研究,總體上可按照技術要求較高的變更類別開展相關變更支持性研究工作,并關注多項變更可能的疊加影響。

三、遵循風險評估原則

在臨床試驗期間發生藥學變更時,應遵循風險評估原則,結合變更擬發生的臨床試驗階段、品種特點、對藥物已有認知以及針對變更的初步研究等,科學地評估變更可能產生的影響,合理地設計變更研究方案,有效地采取預防和控制措施。

對臨床試驗期間藥學變更進行風險評估應當遵循的基本原則是:凡涉及產品(原料藥和制劑)關鍵質量屬性和關鍵工藝參數、生產過程控制、產品質量控制、產品質量、受試者安全、臨床試驗結銜接等的藥學變更都屬于重大變更,都應當按照最高風險等級對相關變更風險進行評估、識別和控制,將風險降至最低、控制在可接受的范圍之內。

總之,根據藥學變更對臨床試驗受試者安全性、臨床試驗結果可銜接性影響的可能性大小,可將臨床試驗期間的藥學變更分為重大變更和一般變更。重大變更是指經評估可能顯著影響臨床試驗樣品的質量,進而可能對臨床試驗受試者的安全性或臨床試驗結果的可銜接性產生明顯影響的變更,應當審慎地評估重大變更帶來的風險,并開展相關研究,以支持變更應用于臨床試驗樣品的制備。一般變更是指可能對臨床試驗樣品的質量、臨床試驗受試者的安全性以及臨床試驗結果的可銜接性無明顯影響的變更,對于一般變更,可酌情開展相關研究。

(一)根據臨床試驗所處的階段對藥學變更進行風險評估應當遵循的基本原則

藥學變更貫穿于藥品研發的各個階段,早期階段發生變更的可能性較高。通常,在創新藥研究進程中,越是研究后期發生的變更,越需要開展細致深入的研究,以證明變更的可接受性。創新藥在完成支持上市的關鍵臨床研究后,應盡量避免發生重大藥學變更。

1、在早期臨床試驗階段,藥物的人體安全性尚未完全確立,需主要結合非臨床安全性評價結果和早期臨床試驗方案評估藥學變更對受試者安全性可能產生的影響,如原料藥生產工藝變更可能會引入新雜質,制劑生產工藝變更可能會引起藥物體內行為和暴露量的變化等。

2、在關鍵臨床試驗階段,受試者數量增加、試驗數據更多積累,且該階段臨床試驗結果是產品上市時風險利益比評估的主要依據,因此這個階段發生的藥學變更除需要關注受試者安全性外,還需兼顧臨床試驗結果的可銜接性,如基于II期臨床試驗結果確定給藥劑量,在III期臨床試驗階段擬增加新的規格,需要根據產品的特性,通過體外研究(藥學相關對比等)和(或)體內試驗(如BE、PK等)來評估新規格同原規格之間的可銜接性。

(二)根據變更所涉及的受試人群對藥學變更進行風險評估應當遵循的基本原則

臨床試驗涉及的受試人群不同,變更可能產生的風險不同。如變更原料藥的生產工藝引入了遺傳毒性雜質,對于健康受試者而言,則安全性風險較高;而對于特定受試者(如晚期腫瘤患者)而言,基于獲益-危害分析,則風險相對可以接受。同樣的處方變更,如用于兒童受試者,則需要審慎評估變更后的輔料種類和用量是否適用于兒童人群,是否會產生安全性風險。

(三)根據品種特點對藥學變更進行風險評估應當遵循的基本原則

藥物結構/組分和制備工藝的復雜性也是風險評估中需要考慮的重要因素,如相比于小分子化合物,高分子聚合物、合成多肽、多糖、生物來源提取物等結構/組分較為復雜的化合物發生工藝變更時,評估變更產生的影響可能相對困難,對于風險的把控能力相對較弱或者風險評估的不確定性較強。對于特殊制劑(如脂質體、微球等),處方工藝變更產生的影響可能無法僅通過藥學對比來證明,有些情況下須進行體內橋接試驗和(或)必要的非臨床安全性試驗來綜合評估。此外,不同給藥途徑,自身的安全風險也不同,如注射劑相比固體口服制劑需充分考慮無菌相關風險。

(四)由于已有認知的局限性,對臨床試驗期間藥學變更風險進行評估應當遵循的基本原則

臨床試驗期間藥學變更管理屬于藥品全生命周期管理的一部分,通常研究工作越系統、深入,積累的研究數據越充分,對于變更可能產生的影響評估越科學?;趧撔滤幩帉W研究循序漸進的一般規律,臨床試驗期間對于產品的關鍵質量屬性的認知(如雜質譜研究、原料藥理化特性對制劑質量和體內行為的影響等)可能存在局限性,臨床試驗階段的變更研究也可能存在一定的局限性。對于某些潛在影響可能較大、有限數據難以評估其可能風險或者無法通過簡單藥學對比證明其前后質量一致的變更,基于風險考慮,應將其作為重大變更,開展深入研究,積累更充分的數據。

四、臨床試驗期間的原料藥變更管理

(一)原料藥變更研究的一般原則

對于原料藥變更更,需結合其對相應制劑質量的影響開展評估和研究。需重點從變更對于原料藥關鍵理化特性和雜質行為等的影響展開。影響制劑性能的原料藥關鍵理化特性改變,可能導致試驗藥物在受試者體內行為的改變,進而影響變更前后臨床試驗結果(數據)的可銜接性,也可能增加受試者安全性風險;雜質種類和水平產生變化,可能增加臨床試驗預期/非預期不良反應的風險,給受試者帶來安全隱患。

1、涉及關鍵理化特性的變更

原料藥的晶型、粒度及分布、微觀形態、密度、溶解性等關鍵理化特性改變可能會對臨床試驗藥品質量產生影響。這些理化特性往往與原料藥的最終純化(或成鹽、結晶)工藝、分離方式、干燥、粉碎、混合等操作步驟密切相關。

某些情況下,待精制物料中雜質的顯著變化,也可能導致原料藥關鍵理化特性的改變。因此,相關工藝變更后,需基于風險評估對變更前后原料藥的關鍵理化特性進行對比,酌情進行穩定性研究,必要時重新進行結構確證。

當變更后原料藥的關鍵理化特性發生改變時,需充分評估其對制劑工藝(如流動性、可壓性、混合均勻性、溶解性等)和制劑性能(如口服固體制劑的溶出、崩解、含量均勻度等)的影響,根據風險評估結果開展研究,必要時還需考慮進行相應制劑體內橋接研究。

2、涉及雜質行為的變更

原料藥中雜質種類和雜質水平是影響臨床試驗藥品安全性的重要因素。雜質通常來源于生產工藝(如溶劑、試劑、催化劑,起始物料引入和工藝副反應產生的雜質等)和自身降解等。原料藥生產場地、合成路線、合成工藝及控制、包裝及貯存條件等的改變均可能導致雜質種類和雜質水平的改變,需要對比變更前后中間體或原料藥中雜質種類和水平,包括有關物質、殘留溶劑、無機雜質、重金屬雜質、元素雜質、潛在遺傳學毒性雜質、亞硝胺類雜質等,并酌情開展穩定性研究。所采用的雜質檢查方法應可有效地分離和檢測變更后樣品中的潛在雜質。臨床試驗用樣品的雜質水平不得超過動物安全性試驗數據所支持的相應雜質的水平;臨床試驗用樣品中潛在的遺傳毒性雜質、亞硝胺類雜質、毒性溶劑、溶劑、金屬催化劑等殘留需符合相關指導原則(如ICHM7/S9、Q3C等)的要求。如有例外,需提供相應的安全性支持依據。

(二)臨床試驗期間原料藥變更分級分類研究管理

臨床試驗期間常見的原料藥變更主要有生產場地、生產工藝、質量標準、包裝容器、貯藏條件等變更,應遵照上述原則對變更進行評估,識別風險源和風險等級,確定變更的風險類別(重大變更或一般變更),按照不同變更情況和風險類別制定研究方案和風險控制措施,開展相關研究。

1、原料藥生產場地變更

原料藥生產場地變更是指臨床試驗用原料藥的生產和(或)包裝場地地址變更。此類變更需對變更前后工藝路線、工藝操作、批量、生產設備等的差異進行對比,如伴隨生產場地變更的同時發生了這些變化,需綜合考慮這些變化對原料藥雜質種類或水平、關鍵理化特性等的影響,對場地變更前后的中間體和(或)原料藥進行全面質量對比和穩定性研究,同時評估對制劑質量的影響。如中期階段和關鍵期階段的生產規模(中試到工業化、商業化生產)變更伴隨的生產場地變更屬于重大變更(在早期臨床試驗階段變更簡單化學合成小分子生產場地的變更除外),伴隨生產規模和生產場地變更的關鍵生產設備的不同工作原理屬于重大變更;不涉及關鍵質量屬性和關鍵工藝參數的單純原料藥包裝場地變更屬于一般變更。

如采用多個生產場地生產關鍵中間體或原料藥,需關注不同場地間樣品質量的一致性。

2、原料藥生產工藝變更

原料藥生產工藝變更一般包括:生產路線變更(如縮短、延長或改變生產路線等)、生產條件變更(如物料、投料量、反應溫度、反應時間、攪拌時間、后處理方式、精制條件、干燥方式等)。此類變更可能會對原料藥雜質和理化特性產生影響。一般而言,越接近合成路線最后一步反應(限于形成或斷裂共價鍵的反應)的變更越可能影響原料藥質量,進而對相應臨床試驗藥品的性能和質量產生影響。

在全面評估當前變更步驟雜質行為和分析方法適用性的情況下,可對比評估變更涉及到的中間體的質量,如無差異,則可認為等同;如存在差異,則需順延評估下一個中間體,直至認為等同。

當發生原料藥生產工藝變更時,需對發生變更的工藝步驟進行詳細評估和研究,對變更前后該步驟中間體及后續中間體和(或)原料藥進行全面對比,關注變更前后原料藥中雜質譜的分析(反應副產物以及新增毒性試劑、溶劑、催化劑等)、雜質轉化清除研究結果,必要時調整雜質控制策略。

當最后一步純化/成鹽及其后續工藝步驟發生變更時,需比較變更前后產物質量和原料藥質量,必要時還需比較原料藥變更前后生產的制劑產品的性能和質量來綜合評估變更對臨床試驗藥品的整體影響,某些情況下還需考慮進行相應制劑體內橋接研究。

通常情況下,經過分析評估,可能對原料藥雜質行為和關鍵理化特性以及對制劑質量產生明顯影響的原料藥生產工藝變更屬于重大變更,如改變原料藥合成路線、改變原料藥制備方式、變更關鍵工藝參數、刪減質量標準關鍵分析檢查項目、放寬關鍵檢查項目的可接受范圍、變更關鍵檢查項目分析方法、改變影響產品質量的關鍵包裝材料、放寬貯藏條件等都屬于重大變更。而對原料藥雜質行為和關鍵理化特性不產生明顯影響的原料藥生產工藝變更屬于一般變更,如將原起始物料的合成路線原封不動地納入原料藥生產中(延長原料藥合成路線)、不影響原料藥質量的溶劑、試劑、催化劑等的刪減或用量調整、不影響原料藥質量的批量放大(如在工業化或商業化階段的批量放大)、非安全性原因增加檢查項目和收緊可接受限度、在已有的方法學驗證范圍之內或新的方法驗證得出相當或更好的驗證結果的分析方法改變等都屬于一般變更。

3、原料藥分析方法變更

原料藥分析方法改變時,需對方法變更前后的檢測能力進行對比和驗證,如有必要,需采用新舊方法對動物安全性試驗用樣品和(或)臨床試驗樣品進行檢驗對比并重新評估安全性依據是否充分。原則上,分析方法變更的檢測能力不應低于變更前。

4、原料藥包裝材料和貯藏條件變更

原料藥包裝材料的改變、貯藏條件的改變,尤其是放寬貯藏條件,可能會影響原料藥的穩定性,故一般需提供充分的穩定性研究數據,以證明變更原料藥包裝材料和貯藏條件后對原料藥無負面影響。

五、臨床試驗期間的制劑變更管理    

(一)制劑變更研究的一般原則

對于制劑變更,需重點從變更對藥物的制劑性能、安全性相關指標的影響來展開研究。制劑性能發生改變,可能導致試驗藥物在受試者體內行為的變化,進而影響變更前后臨床試驗結果的可銜接性,也可能增加受試者安全風險;雜質種類和水平或其他安全性相關指標發生變化,可增加臨床試驗預期/非預期不良反應的風險,給受試者帶來安全隱患。

1、涉及制劑性能的變更

藥物的制劑性能是指為達到預期用途所具備的制劑學特性組合,是原料藥理化性質、處方設計、輔料功能性、生產工藝、包裝、貯藏等多方面綜合作用的結果。

不同劑型的制劑性能可用不同的指標來表征,如片劑的可評價指標包括硬度、崩解時限、溶出度/釋放度、含量均勻度等。

一般而言,變更制劑劑型、規格、處方、生產工藝、包裝和貯藏條件等都有可能會對制劑性能產生影響,在變更研究中需結合藥物性質、劑型特性、處方工藝特點以及變更的具體情況評估變更對制劑性能可能產生的影響,根據風險評估結果,選擇適宜的制劑性能相關指標開展變更支持研究,必要時還需考慮進行制劑體內橋接研究。

2、涉及安全性相關指標的變更

(1)涉及雜質行為的制劑變更

雜質種類和雜質水平是影響臨床試驗藥品安全性的重要因素。制劑的雜質通常來源于原料藥和輔料引入雜質、外來物遷移(生產組件、包裝相容性雜質)以及降解雜質,而降解雜質可包括原料藥的降解雜質、原料藥與輔料和(或)內包材的相互作用雜質。制劑雜質研究需重點關注制劑工藝和貯藏過程中的降解雜質。

一般而言,制劑生產場地、處方、生產工藝、包裝和貯藏條件等的變化均可能導致雜質種類和雜質水平的改變。需結合藥物性質、劑型特性和處方工藝特點分析評估具體變更內容是否可能引起雜質行為的變化(如引入新雜質、導致新的降解趨勢等),對比變更前后制劑中間體和(或)終產品中的雜質種類和水平,包括有關物質、異構體、殘留溶劑(如適用)、潛在遺傳毒性雜質、元素雜質、亞硝胺類雜質等,并酌情開展制劑穩定性研究。所采用的雜質檢查方法應能對變更后的樣品中的潛在雜質進行有效地分離和檢測。

原則上,臨床試驗用樣品的雜質水平不得超出動物安全性試驗數據所支持的相應雜質的水平;臨床試驗用樣品中殘留溶劑(如適用)、潛在遺傳毒性雜質、元素雜質、亞硝胺類雜質等應符合相關指導原則(如ICH Q3C、M7/S9等)的要求。如有例外,需提供相應的安全性支持依據。

(2)其他安全性相關指標

對于注射劑、吸入制劑、植入劑等,還需關注變更對其他制劑安全性相關指標的可能影響,如無菌、細菌內毒素(或熱原)、微生物、不溶性微粒、可見異物、滲透壓摩爾濃度等。需確保變更后產品的相關指標仍符合安全性要求。

(二)臨床試驗期間制劑變更分級分類研究管理

臨床試驗期間常見的制劑變更主要有生產場地、處方、輔料工藝、生產工藝、質量標準、包裝容器系統、貯藏條件、劑型和規格等變更,應遵照上述原則對變更進行評估,識別風險源和風險等級,確定變更的風險類別(重大變更或一般變更),按照不同變更情況和風險類別制定研究方案和風險控制措施,開展相關研究。

1、制劑生產場地變更

制劑生產場地變更是指臨床試驗用制劑的生產和包裝場地地址的變更。制劑生產場地變更需關注不同場地間的處方、生產工藝、生產設備、批量等的差異。如果伴隨生產場地變更的同時發生這些變更,需綜合評估如上變更對制劑性能、雜質行為和其他安全性相關指標的影響,選擇適宜的制劑性能相關指標、安全性相關指標對場地變更前后產品進行全面質量對比,并酌情開展穩定性研究。如采用多個生產場所生產制劑中間體或制劑終產品,需關注不同場地間樣品質量一致性。無菌制劑生產場地變更原則上不得降低產品的無菌保障水平。

中期階段和關鍵期階段的生產規模(中試到工業化、商業化生產)變更伴隨的生產場地變更屬于重大變更(在早期臨床試驗階段,采用常規處方工藝的普通口服制劑可除外),伴隨生產規模和生產場地變更的關鍵生產設備的不同工作原理屬于重大變更;不涉及關鍵質量屬性和關鍵工藝參數的單純制劑包裝場地變更屬于一般變更。

2、制劑處方變更

制劑處方(包括附帶專用溶劑的處方)變更一般包括輔料供應商/型號/級聯、輔料種類、輔料用量變更等。

制劑的此類變更可能會影響輔料功能性或脂劑過程物料的可加工性,進而影響制劑性能,也可能引入新的雜質或其他安全性隱患,進而影響受試者安全性。

對于口服固體制劑而言,如果改變填充劑的粒度,可能會影響混合物料的流動性和混合均勻性,甚至引起混合物料發生分層,從而影響產品的含量均勻度;如果改變某些功能性輔料(如聚山梨酯等表面活性劑)的型號或用量,可能會改變制劑的溶出行為,從而改變藥物的體內行為,影響受試者安全性或臨床試驗結果的前后可銜接性;對于處方變更涉及使用新輔料、常見輔料的新用途、常見輔料的超常規用量時,還應關注輔料種類/用量安全性、輔料所引入雜質或其他因素的安全性。

發生此類變更,需結合藥物性質、劑型特性以及是否涉及關鍵輔料變更(對溶出、釋放或體內吸收起關鍵作用的輔料)評估變更對制劑的影響,必要時重新開展原輔料相容性研究,選擇適宜的制劑性能相關指標、安全性相關指標對處方變更前后產品進行全面質量對比,酌情開展穩定性研究,必要時還需結合臨床試驗方案開展相應的配伍穩定性研究(如適用)。

在藥學對比研究結果顯示變更前后制劑質量存在顯著差異,或僅通過藥學比較研究無法評估變更對制劑質量的潛在影響時,需結合當前臨床試驗階段以及臨床試驗方案考慮制劑體內橋接研究和(或)非臨床安全性研究。

對于附帶專用溶劑的處方變化,需結合其配伍后制劑質量的影響進行相關考察。

通常情況下,可能對制劑質量產生明顯影響的處方變化(如關鍵輔料種類/型號/用量的顯著變化等)、變更注射劑附帶專用溶劑處方組成等的制劑處方變更屬于重大變更。在對制劑穩定性無不良影響的情況下,增加、刪除或替換著色劑或矯味劑種類或用量、增加非功能性片劑包衣、調整非功能性片劑包衣組成等屬于一般變更。

3、制劑輔料工藝及控制變更

此類變更包括輔料制備工藝變更(針對新輔料)、質量標準變更等。新輔料制備工藝發生變更時,可參考原料藥變更評估和研究原則進行變更支持性相關研究。

通常情況下,變更可能影響制劑性能的輔料內控標準(如輔料粒度及分布影響制劑體外溶出時)以及新輔料的制備工藝、生產路線、生產條件、質量標準、包裝材料和容器、貯藏條件等輔料工藝及控制變更屬于重大變更。對制劑性能和安全性相關指標不產生明顯影響的輔料工藝及控制變更屬于一般變更。

4、制劑生產工藝變更

制劑生產工藝變更一般包括變更制劑生產工藝(如工藝原理、工藝操作、工藝參數等)、變更制劑生產過程控制方法及限度(如中間體質量標準、過程檢驗項目等)、變更生產設備、變更生產規模等。

制劑生產工藝變更可能會對制劑性能、雜質行為和其他安全性指標產生影響,影響程度與制劑生產工藝的復雜程度、變更是否涉及與產品質量相關的關鍵步驟工藝等相關。

變更制劑工藝時,需根據藥物性質、劑型特性(品種特點)以及變更是否涉及制劑生產工藝的關鍵環節或重要參數,選擇合適的指標全面對比評估工藝變更對制劑性能的影響,必要時還需考慮進行變更前后制劑體內橋接研究。如生產工藝變更引起雜質行為的變化,需分析原因,評估已有分析方法的適用性,評估并更新雜質的安全性依據,酌情開展穩定性研究,必要時還需結合臨床試驗方案開展相應的配伍穩定性研究。

通常情況下,改變工藝原理(如干法制粒和濕法制粒的替換等)、變更關鍵步驟工藝操作或參數等可能影響制劑性能或雜質行為或安全性指標的制劑工藝變更屬于重大變更。在不影響制劑質量的前提下,微調制劑工藝參數、不影響制劑質量的批量放大以及在對體內行為無潛在影響的前提下(如新形狀速釋片產品的溶出曲線與舊產品相似)、改變速釋片形狀(如圓形變為橢圓形)等變更屬于一般變更。

5、制劑質量標準變更

制劑質量標準的變更一般包括檢查項目、分析方法和可接受限度的變更,這些變更可能會導致與質量相關的制劑性能、安全性風險識別能力或檢測能力的變化。通常與制劑性能、雜質行為和其他安全性指標相關的檢測項目的增加/刪減、檢測方法的改變、限度的放寬,對制劑質量控制的影響較大。分析方法改變時,需對方法變更前后的檢測能力進行對比研究,如有必要,需采用新舊方法對動物安全性試驗用樣品和(或)臨床試驗用樣品進行檢驗對比,并重新評估雜質安全性依據是否充分,原則上分析方法變更后的檢測能力不應低于變更前。

創新藥早期階段對所開發品種的了解和認識有限,需注重檢驗數據的積累,在無充分數據支持的情況下,不建議刪減檢查項目或放寬超出安全性支持的限度。

通常情況下,刪減關鍵檢查項目、放寬安全性或制劑關鍵性能相關檢測項目的可接受限度(如放寬雜質限度、放寬溶出度限度等)、改變關鍵檢查項目的分析原理(如NIR代替HPLC測定含量)等制劑質量標準變更屬于重大變更。非安全性原因的收緊可接受限度及增加檢查項目、在已有的方法學驗證范圍之內或新的方法驗證得出相當或更好的驗證結果的分析方法改變等制劑質量標準變更屬于一般變更。

6、制劑包裝容器系統變更

制劑包裝容器系統變更包括包裝類型變更、來源/材質/規格)包括尺寸、形狀)變更等。

制劑包裝容器系統是制劑的重要組成部分,通常起保護藥物的功能,如避光、避濕、避免污染等,部分還具有遞送藥物功能(如吸入制劑的包裝容器系統等)。變更制劑包裝容器系統可能會影響包裝系統功能性和制劑穩定性,其影響程度與藥物性質、制劑的給藥途徑、劑型處方工藝特點、制劑包裝容器系統預期功能以及藥物和包裝材料之間的相互作用的可能性相關。原則上,制劑包裝容器系統的變更不應給制劑帶來負面影響。

制劑包裝容器系統變更時,需充分評估變更后包裝容器系統保護藥物功能和遞送藥物功能功能性變化以及藥物和包裝材料之間的相互作用的可能性。選擇適宜的指標對新包裝容器系統的功能性、制劑的穩定性進行考察,如遞送藥物功能評價指標,可考慮如遞送劑量均一性、空氣動力學粒度分布、可抽取體積等。多劑量包裝產品酌情開展使用中的穩定性研究。對于無菌制劑,還需關注變更包裝容器系統可能引起的包裝密封性變化風險。

通常情況下,變更后的包裝容器系統可能影響給藥或遞送劑量準確性(如定量吸入器的閥門或驅動器的改變)、變更為保護性能下降的包裝容器系統、變更后的包裝可能與制劑發生相互作用、由于安全性原因使用保護性的包裝容器系統變更屬于重大變更。變更后的包裝容器系統可提供相同或更好的保護的非安全性原因的包裝容器系統變更屬于一般變更。

7、制劑貯藏條件變更

在創新藥早期開發階段,可獲得的制劑穩定性研究數據十分有限,通常會選擇較為保守的貯藏條件。隨著穩定性數據的積累以及對制劑認知的不斷豐富,會逐漸確定更為適宜的制劑貯藏條件。

制劑貯藏條件的改變,可能會影響制劑的穩定性,故一般需提供充分的穩定性數據,以證明變更貯藏條件后對制劑產品無負面影響。

通常情況下,由于安全性原因嚴格貯藏條件的變更屬于重大變更。

8、劑型和規格變更

劑型變更可能對產品安全性和質量產生較顯著的影響,通常應視為重大變更。

對于早期臨床試驗階段采用常規處方工藝生產的普通口服制劑,按照原規格處方等比例變化設計的新增規格,如果制劑性能、安全性相關指標及穩定性未發生明顯變化,可視為一般變更,否則應視為重大變更;但對于脂質體、氣霧劑、透皮貼劑、緩控釋制劑等特殊制劑而言,規格變更對制劑的影響風險較高,通常應視為重大變更。

劑型、規格發生變更時,通常伴隨著處方、工藝的變更??傮w上,劑型、規格變更研究思路與處方工藝變更類似。

9、特殊制劑變更

定量吸入至肺部的氣霧劑和粉霧劑、非均相無菌制劑、緩控釋制劑等特殊制劑、特殊工藝和復雜工藝、非常規滅菌工藝藥學變更,其對臨床試驗樣品的潛在影響的體外評估手段可能有限,需在遵照化學創新藥臨床試驗期間藥學變更原則研究思路的基礎上,結合產品自身特點開展更多充分的變更研究工作,獲得更多的變更支持性數據。

六、在臨床試驗期間生物藥劑學分類IV藥物口服固體制劑處方工藝優化變更的考慮

生物藥劑學分類IV是低水溶性、低滲透性藥物。在創新藥研發早期階段,由于認知的局限性,對這類藥物的口服固體制劑的處方工藝研究也非常有限,一般采用常規工藝處方制成常規制劑進行臨床試驗。隨著研究的不斷深入,臨床試驗數據的不斷積累,也為這類藥物口服固體制劑的工藝處方優化提供了依據。

對這類藥物制劑的工藝處方優化思路主要是增加溶解性、提高溶出度、促進滲透性,常采用微粉化、固體分散體、環糊精包合、pH調節劑、促滲劑、表面活性劑等方法:

(一)微粉化

藥物粉體顆粒的微粉化是一種快速有效的改善藥物溶出度,提高生物利用度的技術。藥物微粉化后可以增加藥物的比表面積,增大藥物的溶出速率,提高吸收速率,從而提高生物利用度。

(二)固體分散體

固體分散體是指將藥物以分子、無定型、微晶態等高度分散狀態均勻分散在載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統。作為一種藥物制劑的中間體,固體分散體可以增加難溶性藥物的溶出度和提高生物利用度、延緩藥物釋放、增加藥物穩定性和液體藥物固體化等用途。

在藥物制劑領域,固體分散體的載體材料多采用一些水溶性、水不溶性聚合物或腸溶性聚合物、糖類,以及脂質類材料等,從而實現增加藥物溶出、延緩釋放,以及改善藥物穩定性和掩味等不同作用。

固體分散體中藥物以分子、無定型、微晶態等高度分散狀態存在。高度分散狀態是增加藥物溶出的基礎,但同時也帶來固體分散體老化的問題。

對于難溶性藥物而言,利用水溶性載體制備的固體分散物,如常用PEG6000,不僅可以保持藥物的高度分散狀態,而且對藥物具有良好的潤濕性,這在提高藥物溶解度、加快藥物溶出,從而提高藥物的生物利用度方面具有重要的意義。

1、載體材料

載體材料的性質對固體分散體的性質有很大影響,載體材料應該具有無毒、無致癌性、不影響藥物穩定性、不與藥物發生化學變化、不影響藥物的藥效與含量監測等基本性質。

常用的固體分散體載體材料可以分為:水溶性載體材料,包括聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、表面活性劑、有機酸、糖與醇等;難溶性載體材料,包括乙基纖維素、滲透型和水不溶型丙烯酸樹脂等;腸溶性載體材料,包括腸溶型纖維素衍生物和丙烯酸樹脂等。近年來,一些新型載體材料在固體分散體的制備中得到廣泛的研究和應用,如共聚維酮、Soluplus等。

2、制備

固體分散體的制備常用的方法有熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、溶劑噴霧冷凍干燥法和研磨法等。

(1)熔融法

將藥物與載體材料混合熔融后迅速冷卻成固體,再將該固體在一定溫度下放置成為易碎物,例如滴丸。該法適合對熱穩定的藥物和難溶于有機溶劑、熔點低的載體材料(如PEG、枸櫞酸、糖等)。熱熔擠出法是目前工業化生產的適用技術。

(2)溶解法

將藥物和載體共溶于有機溶劑中揮干溶劑,使藥物與載體材料同時析出,經干燥即得到藥物與載體材料混合成的固體分散體。該法適合于易揮發、熱不穩定、易溶于有機溶劑的藥物和載體材料。

3、檢測

通??梢圆捎脽岱治龇?,如差示掃描量熱法(DSC)、差熱分析法(DTA)、X射線衍射法、紅外光譜法(IR)和光學顯微鏡法等技術分析藥物存在狀態和檢測鑒定固體分散體的形成。

(三)環糊精包合

環糊精包合物是一種藥物制劑的中間體,將藥物分子包嵌在環糊精的空穴內,具有很多重要意義,包括:增加藥物的溶解度和溶出度,液體藥物的粉末化和防止揮發,掩蓋藥物的不良氣味和降低刺激性,提高藥物的穩定性,以及制備緩控釋制劑等。

環糊精(CD)是淀粉經酶解環合后得到的由6~12個葡萄糖分子連接而成的環狀低聚糖。用于形成包合物的環糊精通常為ɑ-、β-和γ-環糊精,對應為6、7和8個葡萄糖分子。

1、包合技術

環糊精包合物的制備技術有飽和水溶液法、研磨法、超聲波法、冷凍干燥法、噴霧干燥法、液-液或氣-液法等。

2、包合物的驗證

常用理化分析方法驗證環糊精包合物的形成,如X-射線衍射法、紅外光譜法、核磁共振譜法、熒光光譜法、圓二色譜法、熱分析法、薄層色譜法、紫外分光光度法。

(四)pH調節劑

對于難溶性、溶出pH依賴性的弱堿或弱酸性藥物,可以考慮在口服固體制劑處方中加入有機弱酸或有機弱堿的方法,提高藥物的溶出。

(五)促滲劑

低滲透性藥物口服吸收較差,生物利用度較低。近年來,科研人員通過對促滲劑(如辛酸鈉)的研究,使低水溶性、低滲透性的多肽類藥物口服給藥成為可能。

辛酸鈉作為藥用輔料被收載于2020年版中國藥典第四部。辛酸鈉的分子量為166.19,它是一種白色結晶性粉末,易溶解于水。

(六)表面活性劑

表面活性劑是指加入少量能使其溶液體系的界面狀態發生明顯變化的物質。這類物質具有固定的親水親油基團,在溶液的表面能定向排列。表面活性劑的分子結構具有兩性:一端為親水基團,另一端為疏水基團;親水基團常為極性基團,如羧酸、磺酸、硫酸、氨基或胺基及其鹽,羥基、酰胺基、醚鍵等也可作為極性親水基團;而疏水基團常為非極性烴鏈,如8個碳原子以上烴鏈。表面活性劑分為離子型表面活性劑(包括陽離子表面活性劑與陰離子表面活性劑)、非離子型表面活性劑、兩性表面活性劑、復配表面活性劑、其他表面活性劑等。

凡是溶于水能夠顯著降低水的表面能的物質稱為表面活性劑(SAA)或表面活性物質。

表面活性劑通過在氣液兩相界面吸附降低水的表面張力,也可以通過吸附在液體界面間來降低油水界面張力。許多表面活性劑也能在本體溶液中聚集成為聚集體。

表面活性劑的作用原理是通過分子中不同部分分別對于兩相的親和,使兩相均將其看作本相的成分,分子排列在兩相之間,使兩相的表面相當于轉入分子內部。從而降低表面張力。由于兩相都將其看作本相的一個組分,就相當于兩個相與表面活性劑分子都沒有形成界面,就相當于通過這種方式部分的消滅了兩個相的界面,就降低了表面張力和表面自由能。

在制藥領域,表面活性劑能使藥物分布均勻,降低皮膚或粘膜與藥物之間的表面張力,促進藥物通過組織進行擴散,因而在制藥學中得到廣泛應用。

表面活性劑是制藥工業中重要的添加劑,常被用作藥物載體、藥物的分散乳化劑、增溶劑、潤濕劑、穩定劑、釋放劑、吸收促進劑等。

在片劑處方中加入適量的表面活性劑,可提高片劑的潤濕性能,使片劑較快崩解,增大藥物的溶出。在片劑處方中常用的表面活性劑主要有十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯、吐溫80、溴化十六烷基三甲胺、硬脂醇磺酸鈉等。此外,羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇等也具有表面活性劑的作用功能。


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